venerdì , 24 febbraio 2017
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I cani che “diagnosticano” le malattie

med1di MARIA CARLA MARRE’ BRUNENGHI – La storia dei Medical Detection Dogs inizia nel 1989, quando Gillian Lacey notò che la sua dalmata Trudy aveva preso ad annusarle con insistenza un neo che aveva sulla gamba. Un giorno Trudy cercò addirittura di mordere la lesione, quasi volesse “strapparla via”. Incuriosita e anche un po’ preoccupata, la donna decise di far controllare il neo dal chirurgo. Sottoposta a biopsia, l’esame istologico rivelò che vi era stata una degenerazione maligna; per fortuna si era intervenuti in tempo e il melanoma era ancora localizzato (Williams, 1989).
Analogamente, nel 2000 un paziente che aveva una lesione eczematosa  da ben 18 anni notò che il suo labrador Parker aveva preso ad annusarla con insistenza. Sottoposto a biopsia, anche in questo caso si accertò che si era sviluppata una forma tumorale, che fu rimossa (Church, 2001).
In entrambi i casi, dopo la rimozione i cani non dimostrarono più alcun interesse per la zona che prima avevano annusato insistentemente, facendo ipotizzare l’esistenza di specifiche sostanze prodotte dalle cellule neoplastiche, che il meraviglioso olfatto canino è in grado di isolare e identificare.
Da queste esperienze, su iniziativa di Claire Guest, famosa educatrice/addestratrice cinofila e del Dr. John Church, chirurgo ortopedico, entrambi inglesi, presero il via da un lato specifici training per insegnare ai cani a discriminare e segnalare materiale biologico appartenente a pazienti affetti da tumori, e dall’altra trials clinici che  esploravano la capacità dei cani così addestrati di segnalare precocemente la presenza di un tumore in pazienti apparentemente sani.
Successivamente, altri cani vennero addestrati per riconoscere i mutamenti metabolici che insorgono prima di eventi acuti in pazenti affetti da malattie gravi: crisi ipoglicemiche in pazienti diabetici, crisi convulsive in pazienti epilettici, crisi addisoniane, crisi narcolettiche.
Questi cani, vivendo a contatto con i pazienti, possono avvisarli per tempo in modo che si possano mettere in condizioni di sicurezza prima dell’insorgere della crisi (es: fermare l’auto, uscire dalla vasca se stanno facendo il bagno, sdraiarsi per terra, ecc.).
In questo scritto tenterò di fare una veloce panoramica delle ricerche ad oggi pubblicate in ambito oncologico: ad oggi questo appare il settore più avanzato, dove vi è il più alto numero di pazienti che potrebbero ricevere beneficio da questa nuova metodica di screening (altissimo “medical need”).

METODOLOGIA DELLE INDAGINI E ADDESTRAMENTO DEI CANI
La metodologia si basa sull’osservazione che le cellule tumorali producono sostanze che circolano nell’organismo e possono essere fiutate dai cani in campioni di urine, di espirato (un tampone attraverso il quale il paziente ha soffiato varie volte), di sangue o di altri fluidi biologici.
Il cane passa in rassegna i campioni e deve sedersi quando fiuta quello positivo. Se il campione è quello giusto, click e rinforzo.
Questa parte, se può presentare alcune difficoltà per i medici che devono ottenere i campioni (problemi di tipo organizzativo ed etico: ricordo che per l’impiego di campioni biologici è necessaria l’autorizzazione del soggetto a cui i campioni “appartengono”), non dovrebbe, a mio avviso, richiedere un grosso sforzo al cane.

Un Medical Detection Dog in addestramento
Un Medical Detection Dog in addestramento

La parte realmente difficile, e cioè far capire al cane che, oltre a discriminare e riconoscere “quell’odore” deve anche segnalarlo, viene descritta a fatica nelle pubblicazioni ed è circondata da un’aura di mistero. Su questa parte dell’addestramento esistono pochissime notizie: possiamo supporre che l’apprendimento venga effettuato associando stimoli positivi (cibo o gioco) ai campioni provenienti da pazienti malati.
L’unica descrizione chiara della fase di apprendimento che sia riuscita a reperire è quella del  Pastore Belga impiegato nello studio sul tumore della prostata (Cornu, 2011) ed è riportata sul sito di Medical Detection Dogs Italia.
In questa fase, durata quattro mesi e mezzo, furono utilizzati 75 campioni di urina “tumorale”, a cui era sistematicamente associato il gioco preferito del cane, una pallina, in un cassetto dei contenitori che sostenevano le provette con le urine (tutte positive).
Una volta che il cane ebbe imparato a reagire positivamente nei confronti dei campioni utilizzati, incominciò la fase di addestramento vera e propria, in cui il cane imparò a discriminare e a segnalare (sedendosi) i campioni positivi in mezzo ai campioni negativi.
Se la segnalazione era giusta, veniva sottolineata dal clicker e premiata.
Con il progredire degli esercizi di individuazione, il numero di campioni normali per ogni campione tumorale fu aumentato, fino ad un massimo di 1/5. La durata totale del training fu di 16 mesi.
A parte la fase di apprendimento, il training successivo adottato per i cani è risultato lo stesso in tutte le esperienze: discriminazione olfattiva tra campioni positivi e campioni negativi premiata con rinforzi positivi (gioco o cibo), generale utilizzo del clicker, segnalazione tramite posizione seduta.

STUDI CONDOTTI SU DIVERSI TIPI DI TUMORE

Segnalazione di un campione positivo: dimostrazione nel corso dell’incontro tenutosi a Milano nel febbraio 2012, organizzato da MDD Italia.
Segnalazione di un campione positivo: dimostrazione nel corso dell’incontro tenutosi a Milano nel febbraio 2012, organizzato da MDD Italia.

Vescica
Questo studio condotto in Gran Bretagna, fu il primo organizzato da J. Church e Claire Guest dopo i casi riportati su Lancet. Ad esso parteciparono 6 cani addestrati a riconoscere campioni di urine provenienti da pazienti con tumore alla vescica.
Lo studio prevedeva nove prove, ognuna comprendente un campione positivo e altri sei negativi; i cani riuscirono a riconoscere il 41% dei campioni positivi (22 su 54) (Willis, 2004).
Nonostante questa percentuale, non entusiasmante anche se statisticamente significativa, questo studio ebbe l’indubbio merito di essere la prima esperienza che esplorava scientificamente la possibilità di distinguere e riconoscere, da parte di cani appositamente addestrati, sostanze ad oggi ancora sconosciute prodotte dalle cellule neoplastiche.

Polmone e Mammella
In uno studio condotto in California, 5 cani furono addestrati per riconoscere i campioni di espirato di 86 pazienti affetti da tumore (55 al polmone e 31 alla mammella) rispetto ai campioni di 83 pazienti sani.
In questo studio, nel caso del polmone i cani dimostrarono capacità diagnostica con una sensibilità (capacità di individuare un campione positivo) ed una specificità (capacità di NON segnalare erroneamente come positivo un campione negativo) entrambe del 99%.
Per la mammella, sensibilità e specificità furono rispettivamente dell’88% e del 98% (McCulloch M, 2006).
Questo studio ricevette diverse critiche metodologiche: in primis, perchè includeva pazienti con tumori diversi ed a stadi diversi. In effetti, fu dimostrato successivamente che, se i cani riconoscono con facilità alcuni tumori in fasi molto precoci della malattia, spesso perdono questa capacità nelle fasi avanzate.
Si ipotizza che ciò avvenga perchè, con il progredire del tumore, si assiste a sconvolgimenti metabolici tali che l’odore delle sostanze volatili fiutate dal cane è soverchiato da altre, innumerevoli sostanze prodotte dalle cellule tumorali.
Uno studio più recente, condotto con più rigore, su campioni di pazienti con tumore polmonare, comprendente campioni di soggetti sani ma anche di soggetti affetti da malattie pomonari croniche non tumorali (bronchite cronica), ha portato ad un risultato pari al 71% per la sensibilità, ed al 93% per la specificità (Ehmann R, 2012; M. McCulloch, 2012).

Colon-retto
In uno studio giapponese, pubblicato nel 2011, fu impiegato un labrador che riuscì ad individuare i campioni di espirato provenienti da pazienti affetti da tumore colorettale, posti tra campioni di pazienti sani (1 campione positivo ogni 4 campioni negativi), con una sensibilità del 91% ed una specificità del 99%. La presenza di altre condizioni, diverse dal cancro (malattie infiammatorie, tumori benigni, fumo di sigaretta ecc) non influenzò il giudizio del cane (Sonoda, 2011).

Prostata
Questo studio francese riporta i risultati ottenuti con un PB Malinois addestrato per riconoscere i campioni di urina di pazienti con tumore alla prostata in mezzo a campioni di pazienti sani.
Dopo un periodo di addestramento di 2 anni, al cane vennero fatti annusare 66 campioni, di cui la metà positivi e la metà negativi. Il cane seppe individuare 30 campioni positivi su 33, e tra i campioni negativi segnalò (in maniera apparentemente erronea) 3 positività. Questi tre falsi positivi furono esaminati nuovamente, e siccome il cane continuava a segnalarli come positivi, i pazienti furono nuovamente sottoposti a biopsia: la cosa straordinaria fu che uno dei tre pazienti aveva in effetti un tumore prostatico (Cornu, 2011).
Il cane aveva quindi ragione e si era dimostrato più sensibile delle biopsie effettuate in precedenza (ricordiamo che la biopsia può cadere in un punto qualsiasi della ghiandola, magari evitando per caso i punti non interessati dal tumore, mentre il cane annusa l’insieme delle sostanze prodotte dalle cellule e passate nelle urine). Probabilmente questo paziente deve la vita al cane, e ai medici che hanno avuto fiducia in lui ripetendo le analisi.

Ovaio
Due Schnauzer giganti, Hanna e Lotti, furono addestrate presso un centro svedese per riconoscere 10 campioni di espirato provenienti da pazienti con tumore ovarico, in mezzo a 50 altri campioni. Hanna e Lotti riconobbero correttamente i 10 campioni (100% di sensibilità), e tra gli altri 50 ne indicarono 2 come positivi (specificità del 96%): queste due pazienti erano affette da altri tumori ginecologici, inseriti volutamente dagli sperimentatori per valutare se potessero fuorviare l’olfatto canino (Horvat, 2012).

MEDICAL DETECTION DOGS

Questa onlus (Charity, in inglese) fu fondata nel 2007 su impulso del Dr Church, il medico  che, dopo aver letto  la lettera su Lancet che descriveva l’esperienza di Gillian Lacey e di Trudy, insieme a Claire Guest ebbe l’idea di realizzare uno studio sulla capacità dei cani di riconoscere campioni biologici provenienti da pazienti con tumore.
Ad oggi l’associazione, presieduta da Claire Guest, si occupa della raccolta di fondi, di mantenere i contatti con il mondo scientifico ed accademico e soprattutto dell’educazione ed addestramento dei cani, seguendo vari filoni:

1) Cancer Detection dogs (cani in grado di individuare i tumori)

2) Medical Alert Dogs (cani in grado di segnalare in anticipo le variazioni metaboliche che precedono gli eventi acuti in pazenti affetti da malattie gravi)

3) Bed Bugs dogs (attività curiosa quanto utile, in cui i cani sono impegnati a cercare parassiti che si annidano nei letti o in altri ambienti: sono in grado di scovare anche un singolo parassita, o le uova, permettendo alle imprese di disinfestazione un’efficacia senza pari – riescono ad individuare un singolo insetto residuo – e un grosso risparmio, ma soprattutto di evitare trattamenti tossici ridondanti).

Attualmente MDD sta conducendo un nuovo studio sull’individuazione precoce del tumore prostatico, in collaborazione con un rinomato centro oncologico inglese.
Nel 2011 è stata costituita la Medical Detection Dog Italia, che lavora in coordinamento e su iniziative comuni con Medical Detection Dogs, alla quale è affiliata.

CONCLUSIONI

Claire Guest e la Cancer Detection Dog Daisy. Qualche tempo fa Daisy ha iniziato ad annusare insistentemente Claire in un punto, inducendola così a sottoporsi ad indagini approfondite: si è scoperto che Claire aveva un tumore che è stato curato con successo.
Claire Guest e la Cancer Detection Dog Daisy. Qualche tempo fa Daisy ha iniziato ad annusare insistentemente Claire in un punto, inducendola così a sottoporsi ad indagini approfondite: si è scoperto che Claire aveva un tumore che è stato curato con successo.

Fino ad oggi, i risultati ottenuti in questo campo sono estremamente incoraggianti, per vari motivi.
In primo luogo, indubbiamente il più diretto e intuibile, è che la medicina è continuamente alla disperata ricerca di indagini che possano consentire la diagnosi precocissima dei tumori. I risultati ottenuti negli studi (escludendo il primo trial del 2004) si attestano intorno al 90% di individuazione corretta dei campioni, il che porrebbe i Medical Detection Dogs a livello dei più sofisticati test di screening disponibili ad oggi. Per consentire un paragone, la mammografia ha una sensibilità (capacità di riconoscere i malati = non dare falsi negativi) dell’80%, ed una specificità (non dare falsi positivi, cioè capacità di NON segnalare erroneamente come malati pazienti che sono sani o che hanno altre patologie) del 90%.

Neil Dowling, suo figlio Jack e Roots, un cocker addestrato per riconoscere le crisi ipoglicemiche nell’uomo e in suo figlio, entrambi diabetici. Roots proviene da Medical Detection Dogs ed è stato addestrato da Claire Guest.
Neil Dowling, suo figlio Jack e Roots, un cocker addestrato per riconoscere le crisi ipoglicemiche nell’uomo e in suo figlio, entrambi diabetici. Roots proviene da Medical Detection Dogs ed è stato addestrato da Claire Guest.

Tra le forme tumorali esplorate dai Medical Detection Dogs, il cancro alla prostata è sicuramente il candidato più interessante: è il tumore più diffuso tra la popolazione maschile, rappresenta la seconda causa di morte per tumore tra gli uomini, è un tumore a lenta evoluzione e consentirebbe quindi cure efficaci se diagnosticato per tempo. Tutti i test proposti ad oggi hanno fallito.
I risultati dello studio francese sono stati veramente ragguardevoli: probabilmente (ma è una mia supposizione) ciò è dovuto anche al lungo periodo di training a cui il cane è stato sottoposto (sedici mesi!), forse al fatto che ci si è avvalsi della collaborazione di un unico soggetto, il che rende probabilmente i risultati più omogenei, o ancora al tipo di tumore che è biologicamente adatto a questo genere di indagine. Sta di fatto che questa esperienza è in via di replicazione da parte degli inglesi, e personalmente sono assolutamente impaziente di conoscere i risultati, che comunque non credo saranno pubblicabili prima di un paio d’anni almeno.

Il Bed Bugs Dog Midas
Il Bed Bugs Dog Midas

Uno dei punti toccati prima, l’omogeneità, è il tallone di Achille di un’eventuale applicazione di questa metodica nella pratica clinica. Perchè un test sia proponibile in ambito medico e non solo sperimentale, deve dare risultati omogenei, cioè sempre uguali, o, come si usa dire, ripetibili.
I cani costituiscono un sistema biologico complesso, anzi molto complesso, in quanto organismi superiori.
Quindi la ripetibilità del sistema “sniffer dog + campione da testare” potrebbe non essere ottimale, anche in considerazione delle variabili in gioco.
Alcune di esse si potrebbero standardizzare: per esempio il training dei cani potrebbe essere ottimizzato, anche se trovare un accordo tra le varie scuole su quale sia il metodo migliore per addestrare i cani mi pare un’impresa che potrebbe scoraggiare i maggiori esperti di mediazioni politiche internazionali. Si potrebbe decidere quali sono le razze più adatte, in base alla sensibilità olfattiva, alla docilità e ad altri parametri. Su altre variabili, legate all’individualità del soggetto, sicuramente non si potrebbe avere alcun tipo di controllo. Ci saranno cani con fiuto migliore o peggiore, con più o meno voglia di lavorare e di collaborare. Questa potrebbe essere una limitazione non indifferente rispetto ad un’applicazione su larga scala di questi test.
Un altro punto fondamentale di queste esperienze è stato quello di aver fatto comprendere che le cellule tumorali producono, e liberano nell’organismo, sostanze peculiari, ad oggi non ancora identificate. Questo ha dato il via ad una serie di studi per l’identificazione di tali sostanze, che, se individuate, potrebbero servire per l’appunto da markers per capire che all’interno dell’organismo qualcosa non va, e dare il via ad esami più approfonditi per rintracciare il focolaio di cellule che le sta producendo. La caccia è aperta: se i cani riescono a sentirle, le sostanze esistono, e se esistono, esisterà pure qualche sistema (umano) per identificarle. Questa, almeno, è l’ipotesi su cui si basa la ricerca biomedica che sta cercando di rintracciare e dare un nome a ciò che i MDDs riescono con più o meno facilità a sentire con il naso. Ad oggi, cane 1 – uomo 0. Nessuno è ancora riuscito a capire cosa siano queste sostanze, figurarsi a trovare il modo per misurarle.

L’olfatto del cane non smette di stupirci. Spesso, guardando i miei cani liberi in campagna, vorrei per un minuto essere uno di loro, per gettare un’occhiata a quel mondo fatto di odori che a noi è precluso.
Probabilmente per Trudy e Daisy, che hanno salvato la loro compagna umana, o per i cani coinvolti nelle sperimentazioni qui riportate, l’individuazione di “quell’odore” diverso dal solito non è niente di particolarmente difficoltoso.
La parte difficile spetta all’uomo, che in questo mondo di incredibili progressi tecnologici non deve dimenticare che l’antica alleanza è ancora valida.

IL TEST DIAGNOSTICO IDEALE
Non mi dilungherò su questo argomento che, da solo, richiederebbe volumi interi e che esula da questa trattazione.
Accennerò solo ad alcuni brevissimi concetti che possono chiarire le problematiche che deve tenere presente chi si accinge a proporre una nuova indagine diagnostica.
Un test diagnostico deve avere queste caratteristiche:
♦ Deve essere sensibile: cioè deve individuare tutti o quasi tutti i pazienti malati che si sottopongono all’esame e non dare i cosiddetti “falsi negativi” (pazienti che sono malati ma che risultano negativi); ♦ Deve essere specifico: deve individuare SOLO i pazienti malati e non dare falsi positivi (pazienti che sono sani o che hanno altre malattie ma che risultano positivi);
♦ Non deve essere invasivo: siamo ancora davanti ad un paziente potenzialmente sano, quindi non è accettabile sottoporlo ad indagini rischiose, che possono dar luogo a conseguenze o comunque troppo fastidiose o dolorose;
♦ Deve salvare delle vite: deve cioè permettere di diagnosticare delle malattie che in quella fase siano curabili. Se ad una diagnosi più precoce non corrisponde una terapia risolutiva in un numero significativo di pazienti, non solo lo screening è inutile, ma anche dannoso, in quanto porterà ad ulteriori accertamenti, terapie inutili, estrema angoscia per il paziente.
♦ Deve essere economico: affinchè il test si diffonda nell’uso comune, anche il calcolo delle risorse consumate, rispetto ai vantaggi che apporta, è importante.

BIBLIOGRAFIA

Boedeker E et al
Sniffer dogs as part of a bimodal bionic research approach to develop a lung cancer screening.
Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery 14 (2012) 511–515 Advance Access publication 17 February 2012

Church J et al
Another sniffer dog for the clinic?
The Lancet Vol 358 September 15, 2001

Cornu JN et al
Olfactory Detection of Prostate Cancer by Dogs Sniffing Urine: A Step Forward in Early Diagnosis
European Urology 59 (2011) 197 – 201

Ehmann R et al
Canine scent detection in the diagnosis of lung cancer: revisiting a puzzling phenomenon.
Eur Respir J 2012; 39: 669–676

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Characteristic odour in the blood reveals ovarian carcinoma.
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McCulloch M et al
Diagnostic accuracy of canine scent detection in early- and late-stage lung and breast cancers. Integr Cancer Ther 2006; 5: 1–10

McCulloch M et al
Lung cancer detection by canine scent: will there be a lab in the lab?
Eur Respir J 2012; 39: 511–512

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Colorectal cancer screening with odour material by canine scent detection
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Williams H et al
Sniffer dogs in the melanoma clinic?
Lancet 1989; 1: 734.

Willis CM et al
Olfactory detection of human bladder cancer by dogs: proof of principle study
BMJ 2004;329:712–5

Medical Detection Dogs
http://medicaldetectiondogs.org.uk/index.html

Medical Detection Dogs Italia
https://sites.google.com/site/medicaldetectiondogitaliaonlus/home

 

 

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