venerdì 3 Luglio 2020

MDR1: il killer invisibile per i collie (e non solo)

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E’ noto – be’, almeno agli allevatori è noto: al grande pubblico probabilmente no – che i collies possono essere intolleranti all’Ivermectina, sostanza che entra nella composizione di diversi antiparassitari.
Il fenomeno della tossicità dell’ivermectina nel collie fu descritto per la prima volta nel 1983. Le manifestazioni cliniche comprendono ipersalivazione, atassia, cecità, coma, insufficienza respiratoria ed infine la morte.
Tali manifestazioni si verificano nel collie con 1/200 della dose che  causa tossicità in altre razze: ma il problema non si verifica in tutti i collie e per lungo tempo ci si è chiesti il perché, senza trovare la risposta. Alla fine questa è arrivata quasi per caso, da alcuni ricercatori che facevano esperimenti sui topi da laboratorio in merito alla P-glicoproteina, che viene codificata dal gene MDR1.
Questa proteina è presente in tutti i mammiferi, uomo compreso (non esiste invece negli insetti): i ricercatori volevano capire cosa avrebbe potuto causare la sua assenza, e a questo scopo effettuarono un esperimento rimuovendo la proteina da una famiglia di topi. Apparentemente non accadde proprio nulla: i topi stavano benissimo, mangiavano, dormivano, si accoppiavano. I ricercatori erano sul punto di concludere che la proteina non servisse assolutamente a niente, finché un giorno i topi subirono un’infestazione di acari. Le gabbie furono spruzzate di antiparassitario contenente Ivermectina… e il giorno dopo tutti i topi erano morti.
Da allora si è scoperto che la P-glicoproteina è fondamentale per la protezione del cervello, in quanto facilita il trasporto delle tossine dal tessuto cerebrale ai vasi capillari e quindi la loro eliminazione.
In mancanza di questa proteina la barriera di protezione non viene attivata e la tossina, non eliminata, si accumula nel cervello.
La causa di questa carenza è stata identificata nella presenza del gene MDR1 ((Multi-Drug Reactivity1, secondo altri autori Multi Drug Resistence1) mutato (che viene definito come MDR1 -). Poiché la mutazione è recessiva, solo il gene mutato presente in omozigosi dà gravissimi problemi di intolleranza: anche i soggetti eterozigoti per questa mutazione possono manifestare sintomi, ma solitamente essi sono molto più lievi.

Le sostanze che inducono reattività in un soggetto con mutazione del gene MDR1 sono:

– Ivermectina (antiparassitario). La dose consigliata di 6 microgrammi/chilo per la prevenzione delle parassitosi cardio-polmonari è considerata sicura negli eterozigoti; quella di 300-600 microgrammi/chilo (indicata per il trattamento antiparassitario) risulta neurotossica per i soggetti omozigoti e potenzialmente tossica negli eterozigoti.
– Selamectina, milbemicina, moxidectina (antiparassitari). Sono considerate sicure per i cani affetti da mutazione del gene MDR1 se somministrati come profilassi per le parassitosi cardio-polmonari. Ad un dosaggio 10-20 volte superiore a quello raccomandato inducono tossicità neurologica;
– Acepromazina (sedativo, miorilassante, preanestetico). Nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 questo farmaco tende ad indurre un maggiore e prolungato effetto sedativo. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose del 25% nei soggetti eterozigoti e dal 30% al 50% negli omozigoti.
– Loperamide (antidiarroico). Al dosaggio indicato per il trattamento della diarrea questo farmaco induce tossicità neurologica nei soggetti con mutazione del gene MDR1.
– Butorfanolo (analgesico, preanestetico). Come per acepromazina.
– Vincristina,Vinblastina, Doxorubicina (chemioterapici). Da studi ancora in corso emerge come nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 ci sia una maggiore incidenza rispetto ai soggetti sani di sintomi quali vomito, diarrea, anoressia dopo assunzione di tali farmaci a dosaggi terapeutici. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose somministrata del 25%-30%.
– Ciclosporina (immunosoppressore). Pur essendo un farmaco veicolato dalla proteina codificata dal gene MDR1, non si conoscono ancora i suoi reali effetti tossici nei soggetti con mutazione del gene in questione. Pertanto non si raccomanda una diminuzione di dosaggio, ma solo un attento monitoraggio dell’animale dopo la somministrazione.
-Digossina o digoxina (farmaco cardio-attivo). Come per ciclosporina
– Doxiciclina (antibatterico). Come per ciclosporina.

Sono inoltre sospettati di poter causare effetti tossici: ondansetron, domperidone, paclitaxel, mitoxantrone, etoposide, rifampicin, chinidina. Per quanto riguarda morfina, buprenorfina e fentanil (analgesici), gli studi fino ad ora effettuati non sono stati in grado di attribuire loro nessun effetto tossico in soggetti affetti da mutazione del gene MDR1.

Il problema interessa esclusivamente i collies?
Purtroppo no.
Recenti studi condotti dall’Università di California su altre razze di cani hanno evidenziato i seguenti risultati:


Il problema esiste però anche in altre razze non considerate da questo studio, per esempio nel Pastore svizzero bianco e nel Lapinkoira.
Le razze nelle quali non si è mai trovata la presenza di soggetti affetti o portatori sono invece:


L’incidenza nel collie di questa ipersensibilità verso l’ivermectina  è, negli Stati Uniti, del 75% (tra malati e portatori) ma si suppone che la percentuale sia orientativamente la stessa anche negli altri Paesi. Ad esempio in Giappone (studi di Kawabata, Momoi, Murayama e Iwasaki) la frequenza dell’allele mutante è:

Ma è sufficiente tenere il cane lontano dalle sostanze pericolose per eliminare ogni tipo di problema?
Questo ancora non si sa.
L’allevatrice e giudice inglese Angela Harvey ha infatti ipotizzato che il gene MDR1 (-/-) potesse essere responsabile anche di problemi epatici e renali, nonché di problemi di fertilità e di problemi neonatali.
In un suo articolo l’allevatrice racconta di aver raccolto per anni i dati sui collie morti a causa di problemi al fegato ed ai reni e di aver notato che le linee di sangue colpite da queste patologie contenevano un gran numero di cani MDR1 (-/-). Quando poi trovò una linea di sangue immune da problemi di fegato e la inserì nel suo programma di allevamento, scoprì che questi erano tutti MDR1 (+/+), ovvero non presentavano il gene mutato.
La Harvey iniziò anche a studiare le conseguenze dell’assenza della P-glicoproteina negli esseri umani, scoprendo che, quando è assente, la placenta funziona in modo diverso. Uno studio diffuso dal Professor Geyer dell’Università di Giessen ha evidenziato che la placenta funziona in modo diverso anche nelle cagne MDR1(-/-) : quindi le tossine, i virus e le sostanze chimiche attraversano la barriera placentare, nelle cagne come negli esseri umani. Sempre gli studi dell’Università di Giessen in Germania hanno messo in evidenza il fatto che alcuni steroidi, come il cortisolo, sono trasportati dalla P-glicoproteina: è diventato subito evidente che nei cani MDR1(-/-) vi è un basso livello di cortisolo nel corpo, predisponendo così questi cani a soffrire più di altri per lo stress e per le malattie collegate allo stress.
Infine, nei cani MDR1(-/-) anche gli antibiotici risultano essere molto più pericolosi: alcuni di essi sono capaci di distruggere il fegato di un cane (-/-) in pochi giorni, specie se l’antibiotico viene associato a un anestetico (come avviene normalmente in caso di interventi chirurgici)
Antibiotici o steroidi – suggerisce la Harvey – non devono essere somministrati per più di una settimana se è indispensabile, ma devono essere fatti continui esami del sangue ad intervalli regolari durante il trattamento, per assicurarsi che non gli si stia procurando un danno irreversibile.
La Harvey ipotizza anche che il gene MDR1 (-/-) sia responsabile dell’insufficienza epatica (spesso letale) che si manifesta in alcune femmine dopo il parto, a causa dell’abitudine di molti allevatori di somministrare antibiotici alle femmine dopo l’accoppiamento.
La Harvey conclude:
La proteina MDR1 comincia a lavorare quando il cibo o le medicine entrano nello stomaco. Molte sostanze vengono respinte quando il cane è MDR1(+/+), ma quando il cane è MDR1(-/-), l’intero dosaggio entra nel flusso sanguigno, attraverso il quale viene trasportato non solo direttamente al cervello, ma ad ogni altro organo del corpo. Queste sostanze entrano nelle cellule, negli organi e nella placenta di sviluppo dell’embrione, dove rimangono per troppo tempo. In passato non si sapeva nulla della P-glicoproteina MDR1, ma ora che la conosciamo, cosa facciamo? A mio parere questo è il problema più importante all’interno della nostra razza, ma la buona notizia è che possiamo allevare senza questi problemi.
A differenza della CEA (attualmente nel Regno Unito, noi non conosciamo collie che siano geneticamente puliti di occhi) e della displasia dell’anca (che credo sia poligenica ed influenzata da fattori ambientali oltre che genetici) MDR1 può essere eliminato facilmente, e, se amiamo la razza, dobbiamo farlo.
Possiamo davvero continuare allevando animali senza sapere se sono difettosi a questo riguardo? Forse potremmo cominciare col testare i nostri cani e far conoscere i risultati a tutti gli allevatori. Forse, se il nostro stallone è (-/-) dovremmo rifiutare le femmine a meno che non siano (+/+). Allo stesso modo se la nostra cagna è (-/-), sarebbe saggio trovarle un partner che sia (+/+)”.

La fortuna, infatti, sta nel fatto che oggi è possibile identificare sia i soggetti malati, sia i portatori, mediante un semplice test sul DNA, che si può effettuare a casa propria senza bisogno di spostamenti, tramite un kit che si può ordinare, per gli USA,
al Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory (VCPL) della Washington State University oppure al Molecular Diagnostic and Research Center della Health Gene Corporation (Toronto, Canada).
Noi europei possiamo invece rivolgerci al “Genetic Counselling Services” in Olanda, all’Istituto di Farmacologia e Tossicologia dell’Università di Giessen in Germania, al laboratorio Finnzymes Diagnostics in Finlandia  oppure al Dr Vanhaeringer Laboratorium, sempre in Olanda. Mi comunicano adesso che c’è anche un laboratorio italiano:
Laboratorio di Genetica e Servizi – Società Cooperativa – Sede 26100 Cremona Via Bergamo 292 tel. 0372/560828 fax 0372/560938 e-mail [email protected]
Modalità: http://www.lgscr.it/it/diagnosi/sceltacani.html
Modulo MDR1: http://www.lgscr.it/it/cani/moduloMDR1.pdf


L’esito del test potrà essere:

– Soggetto “pulito”, avente entrambi gli alleli del gene in questione esenti da mutazione. Il cane non svilupperà alcuna reazione tossica nei confronti dei farmaci a rischio;
– Soggetto portatore, avente uno solo dei due alleli mutato. Questo sarà un cane con una moderata sensibilità nei confronti dei principi farmacologici a rischio e trasmetterà la propria alterazione genetica al 50% della progenie;
– Soggetto malato, avente entrambi gli alleli mutati. Questo sarà un cane che svilupperà violente reazioni neurotossiche e che trasmetterà alla totalità della prole la propria alterazione genetica.
Il test restituisce risultati certificati ed esatti al 100% e fornisce quindi agli allevatori informazioni genetiche certe sui loro riproduttori, sia al fine della scelta delle terapie da usare, sia – e soprattutto – al fine di eliminare questa anomalia genetica dalle loro linee riproduttive.

Fonti:

http://www.pastorescozzese.com/salute/ivermectina.htm
http://www.pastorescozzese.com/salute/mdr1_i.htm
http://www.aussie.it/Salute/MDR1.htm

 Si ringrazia Fulvia Bottini, che ha fornito gran parte del materiale qui riportato.

 

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17 Commenti

  1. Qualcuno di voi l’ha poi fatto il test qui in Ita? se sì, come funziona e quanto costa?
    Grazie
    Ci sto pensando per la mia sheltie

    • Io l’ho fatto due aa fa al laboratorio sopracitato di Cremona c’e il modulo sul loro sito mandi la provetta con il bonifico e lori ti mandano l’esito via mail costo allora 32 euro…fatelo ne vale la pena se decidete di non farlo trattate il vostro pelosi come se lo fosse …a proposito si curano bene con omeopatia….io le ho curato helicobactery con Aloe….

  2. Lapinkoira? Curioso, ho sempre pensato che fosse una razza nordica poco “manipolata” e senza influenze di altre razze europee. Ha subito incroci con altri cani da pastore?

  3. i test per l’mdr1 si fanno anche in italia con prezzi da 30 a 70 euro…magari mentre depositiamo il dna… potremmo anche richiederlo…

  4. E’ vero: intollerabile.
    Considerato che i Briard non subiscono più il taglio delle orecchie, può accadere che, un qualunque accidente, provochi la loro prima anestesia.
    Ringrazio per le informazioni, relativamente al MDR1 ero già informata (giusto dopo aver visto che, per la mia razza, era stato inserito il test genetico) ma non sapevo quante erano le sostanze che potevano creare problemi, oltre all’ivermectrina che, tra l’altro, non ho mai usato.

  5. In Francia, il laboratorio ANTAGENE, esegue l’esame genetico per questo problema.
    Una cosa mi inquieta, lo stesso laboratorio lo ha reso disponibile anche per il Briard e, benchè abbia chiesto come mai, non ho ancora avuto risposte.

    • Certo che inquieta, questa notizia: ma è molto brutto che non sia arrivata una risposta :-(… l’omertà e le chiusure in questi casi si fanno sulla pelle dei cani e questo è veramente intollerabile.

  6. Grazie grazie grazie grazie grazie!!!!
    Posso copiarlo e metterlo nella pagina del rescue realtiva all’MDR1, vero??? Ti pregoooo!!!
    C’è anche questo laboratorio in Italia che li fa:
    Dove poter fare l’esame al proprio Aussie:
    Laboratorio di Genetica e Servizi – Società Cooperativa
    Sede 26100 Cremona Via Bergamo 292 tel. 0372/560828 fax 0372/560938 e-mail [email protected]
    Modalità: http://www.lgscr.it/it/diagnosi/sceltacani.html
    Modulo MDR1: http://www.lgscr.it/it/cani/moduloMDR1.pdf
    http://australianshepherdrescue.it/mdr1/

    Oriana

    • Ovviamente SI, l’articolo è di liberissima diffusione, anche perché io mi sono limitata a raccogliere tutto quello che ho trovato (e che in parte mi è stato segnalato, quindi non ho neanche quel merito lì!) e ad appiccicarlo insieme nella forma il più possibile divulgativa e comprensibile a chiunque. Di “mio”, insomma, c’è solo un lavoretto di taglia e cuci :-)! Quanto alle fonti, sono anch’esse di libera diffusione, quindi non dovrebbe esserci alcun problema. Più visibilità si dà a queste cose e meglio è…specie quando, come in questo caso, basta fare un semplice test ed evitare gli accoppiamenti a rischio per eliminare del tutto il problema, senza alcun danno né per i cani, né per l’allevamento!

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