giovedì , 24 aprile 2014
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Genetica: la penetranza incompleta (mantelli piebald e displasia dell’anca)

di DENIS FERRETTI -  A metà strada tra l’eredità semplice mendeliana e l’eredità intermedia, troviamo il modello definito  “penetranza incompleta”.
A prima vista, i caratteri che rispondono a questo tipo di trasmissione sembrano comportarsi in tutto e per tutto secondo il modello di eredità semplice: vi è una caratteristica dominante che prevale completamente su quella recessiva. I soggetti eterozigoti Aa (o portatori) sembrano esattamente identici a quelli omozigoti AA per il carattere dominante, mentre la caratteristica recessiva è evidente solo nei soggetti omozigoti aa.
Ma questa è solo l’impressione che si ha a prima vista. Se ci soffermiamo sui dettagli, potremo facilmente constatare che, nel modello di penetranza incompleta, i soggetti eterozigoti tradiscono la presenza del gene allo stato latente con qualche caratteristica minore che li avvicina al tipo recessivo.

Il pezzato “pie bald”

Un esempio ben comprensibile può essere la penetranza incompleta del mantello solido S su quello a fondo bianco con macchie sp. Basta una panoramica generale su qualche cucciolata di greyhound, di bulldog o di qualsiasi altra razza  che ammetta indiscriminatamente mantelli solidi o bianchi con macchie, per capire che, indipendentemente dal colore di fondo (fulvo, tigrato, nero o quant’altro), il mantello solido è dominante su quello a pezzato.

Concretamente, infatti, si può constatare che:

-    tra due cani a toppe (spsp) nascono sempre e solo cuccioli con macchie;
-    tra due genitori a mantello solido possono nascere anche pezzati nella misura del 25%, se i genitori sono portatori (Ssp x Ssp);
-    da accoppiamenti misti, possiamo avere:
a)    solo cani a mantello solido, se il genitore a mantello solido è puro (omozigote SS)
b)    fifty-fifty tra solidi e pezzati, se il genitore a mantello solido è portatore di mantello pezzato (eterozigote Ssp)

Questo è quello che si evince da un’osservazione superficiale.
Se entriamo nel dettaglio, invece, potremo subito notare che i soggetti eterozigoti spesso non sono del tutto privi di macchie bianche. Sono solidi solo all’apparenza e frequentemente presentano petto bianco, piccole macchie bianche ai piedi o alle zampe. Talvolta muso bianco o macchie bianche alla testa.
Dall’accoppiamento di cani a mantello solido con cani dalla pezzatura estrema (con moltissimo bianco) nascono spesso cuccioli dalle macchie bianche ben visibili ed estese. Alcuni possono ricordare il modello di pezzatura “irlandese” a sedi fisse (quello del collie o del bovaro del bernese, tanto per intenderci), che però dipende da geni diversi (tant’è che normalmente non nascono mai collie o bernesi a fondo bianco).
Una caratteristica peculiare della penetranza incompleta, è però l’individualità della misura in cui si manifestano gli effetti della presenza del gene recessivo allo stato latente.
Perché, in alcuni portatori, le macchie sono evidenti e ampie e in altri si limitano a pochi centimetri? Perché alcuni hanno bianco alle zampe e altri al muso? In parte è dovuto al fatto che l’espressione della pezzatura dei cani a fondo bianco dipende da un complesso sistema di geni modificatori. Le toppe possono variare da un soggetto all’altro per numero, posizione e dimensioni ed è logico aspettarsi che questo abbia influenza anche sui portatori. Ma in ogni caso, non è questa la sola ragione per cui i portatori possono essere diversi tra loro. In teoria, due cani potrebbero essere geneticamente identici e fenotipicamente diversi. L’espressione parziale del fattore recessivo si esprime in modo diverso da soggetto a soggetto e in alcuni casi non si evidenzia affatto!
Fare previsioni in presenza di mutazioni di questo tipo è oltremodo difficile. Non basta che un cane non abbia macchie bianche evidenti per poter stabilire con certezza che non sia portatore di pezzatura. In molte razze caratterizzate da un alto grado di variabilità nei pattern del mantello, la selezione del colore è affidata completamente al caso, accettando il colore che viene, come succede nel greyhound. Altrimenti, se si vuole avere un certo controllo sulla selezione di determinati tipi di distribuzione delle macchie, bisogna come minimo tenere separate le linee di sangue dei solidi da quelle dei pezzati, come avviene nel cocker spaniel.

Se è difficile tenere sotto controllo un carattere così evidente come il colore del mantello, capirete quanto sia impegnativo selezionare caratteristiche, pur molto importanti, che non si manifestano in modo così esplicito. Chi ha già qualche dimestichezza con l’argomento, avrà già capito che sto per parlare del modello di penetranza incompleta per antonomasia.

La displasia dell’anca

La displasia dell’anca è una malformazione dell’articolazione coxo-femorale che si manifesta con l’incongruenza tra acetabolo e testa del femore. L’usura delle cartilagini articolari che ne consegue, rende instabile il movimento e sovente porta l’insorgere di artrosi deformanti.
Dal punto di vista pratico, questa malformazione può causare dolore e difficoltà di movimento, che divengono via via più gravi con l’avanzare dell’età.
Tutto questo si esprime in modo molto diverso nei diversi soggetti. Alcuni sono così gravi che il loro stato patologico e di sofferenza è riconoscibile anche dai meno esperti, mentre altri sono quasi normali ed evidenziano il loro handicap solo se messi alla prova in qualche attività fisica particolarmente impegnativa.

Per spiegare meglio queste differenze, vediamo di analizzare nel dettaglio le cause della malattia, che possono essere genetiche, ambientali e traumatiche.

Il gene maggiore H
Il primo fattore di differenziazione è nella natura stessa del gene responsabile della displasia, che come abbiamo detto è soggetto a penetranza incompleta.
Accoppiando un soggetto perfettamente sano e non portatore della patologia (HH)  con un partner displasico (hh) otteniamo cuccioli solo apparentemente sani (Hh). I soggetti portatori, quasi sempre, manifestano qualche lieve sintomo della patologia che può manifestarsi con incongruenze molto lievi tra acetabolo e testa del femore, spesso asintomatiche, irriconoscibili ad occhio nudo, ma che possono essere diagnosticate attraverso un esame radiologico.
Quanto abbiamo detto a proposito del colore del mantello, si ripropone tale e quale. Anche in questo caso, il grado di penetranza del fattore latente può variare notevolmente da soggetto a soggetto per ragioni puramente individuali e apparentemente inspiegabili.

L’esame radiologico può condurre a diversi risultati. In base al grado di incongruenza tra la testa del femore e la cavità che la contiene, il veterinario decreterà il grado di displasia che convenzionalmente è stato indicizzato con le prime lettere dell’alfabeto. Si va dal livello HD A, che corrisponde all’assenza di patologia, all’ HD E, corrispondente ai casi più gravi.
Se l’esame radiologico decreta che il nostro cane appartiene alla categoria HD B o HD C, è logico aspettarsi che il soggetto sia quanto meno portatore di forme più gravi.
Ovviamente però non c’è niente di certo. Come ho già detto e non mi stanco di ripetere, la penetranza in certi soggetti può essere bassissima. Cosicché, anche se non è la norma, può benissimo succedere che cani valutati HD A (normali) risultino in realtà ugualmente portatori e generino cuccioli displasici.
Più raro il caso in cui  soggetti risultati HD B debbano la loro condizione di leggerissima displasia a fattori non genetici e, una volta accoppiati, dimostrino di non essere portatori di displasia.

Alcuni club di razza, ai fini del contenimento di questa patologia molto diffusa, hanno reso obbligatorio il controllo radiografico di tutti i riproduttori, e hanno decretato l’esclusione dalla riproduzione dei soggetti  più gravi (HD D e HD E e in alcuni casi anche HD C).  I soggetti  meno gravi o quasi normali sono invece ammessi alla riproduzione. Questo significa, in termini pratici, permettere la riproduzione dei portatori e di fatto perpetuare la possibilità di generare soggetti displasici nelle generazioni future.
Alcuni allevatori e genetisti sono piuttosto critici con questa politica. Gli allevatori più intransigenti pubblicizzano di attenersi a una sorta di  autodisciplina escludendo dalla riproduzione anche i soggetti che con forme di displasia più lievi.
Molto criticata, per esempio l’ammissione che molti club concedono agli HD C. In realtà non si possono fare considerazioni a livello generale, ma sarebbe opportuno valutare in base alla razza a cui ci si riferisce tenendo conto del livello di diffusione della patologia e degli effetti sul benessere del cane che comporta. Per quanto riguarda quest’ultimo aspetto, sappiamo che alcuni tipi morfologici (di solito i cani più leggeri e compatti e di buona muscolatura) possono essere displasici senza patirne, mentre per i cani più pesanti displasia è più spesso sinonimo di zoppia e sofferenza.
Per quanto riguarda il discorso diffusione e salute generale della razza, bisogna invece ricordare che in alcune categorie (per esempio molossi, cani di grande taglia), si è corsi ai ripari quando la patologia aveva ormai raggiunto livelli tali per cui un’eventuale limitazione ai soli soggetti completamente esenti, avrebbe comportato l’azzeramento delle iscrizioni. A volte, forme di controllo troppo severe, rischiano veramente di decimare i riproduttori, cosicché combattendo una patologia, si creano altri problemi dovuti all’eccessivo impoverimento del pool genetico.
La displasia è importante, ma la selezione di una razza non riguarda solo la displasia. Altrimenti rischiamo di  perdere di vista le altre caratteristiche di tipicità e di costituzione altrettanto importanti.
Come al solito, al di  là delle limitazioni burocraticamente imposte dai club, i risultati migliori dal punto di vista pratico si ottengono col buon senso. Di fronte al dilemma di accoppiare o meno un potenziale portatore di displasia, si dovrebbero fare valutazioni di due tipi: la prima riguarda la tipicità e salute generale del nostro soggetto. La seconda riguarda la situazione generale della razza a cui appartiene il nostro aspirante riproduttore.
La domanda che dobbiamo porci è sostanzialmente la seguente: displasia a parte, che cos’ha il nostro soggetto da dare alla razza? Quali sono i suoi pregi?
Dobbiamo ricordarci che oltre all’assenza di displasia, ci sono mille altre caratteristiche da selezionare e tante altre patologie da tenere sotto controllo. Una razza non è fatta solo di movimento. E’ fatta di angoli, di pelo, di vigore fisico, di proporzioni, di taglia, di carattere… Se dovessimo escludere dalla riproduzione ogni cane che sia sospetto portatore di un livello non ideale di queste caratteristiche, dovremmo rinunciare a un gran numero di riproduttori. I restanti potrebbero non avere più tutte le caratteristiche di tipo richieste. Dovremo quindi fare un bilancio generale dei rischi/benefici, possibilmente mettendo da parte l’orgoglio paterno/materno tipico degli allevatori che dei propri cani vedono solo i pregi. Se da un analisi critica giustamente distaccata e dalle valutazioni dei giudici, il soggetto non risulta essere niente di eccezionale, si può decidere che in fondo il gioco non vale la candela. Se invece abbiamo di fronte un cane di grande qualità che può apportare notevoli benefici (e magari aiutare a correggere altri problemi), si cercherà per quanto possibile un partner compatibile, di preferenza completamente esente da displasia e si incroceranno le dita. L’obiettivo è avere cuccioli di alta qualità. E non dimentichiamo che, per il controllo della displasia, è comunque di grandissima utilità anche un data-base delle lastre dei figli generati. Chi genera cuccioli displasici è sicuramente portatore. L’insuccesso di un accoppiamento, se non altro, può darci un’informazione in più per migliorare la programmazione degli accoppiamenti futuri.
L’altro fattore da considerare, come ho già anticipato è il livello di salute generale della razza. Se alleviamo una razza molto diffusa e con un’alta percentuale di soggetti esenti, è probabile che il numero di riproduttori decurtato dei probabili portatori sia comunque sufficientemente numeroso e in possesso delle giuste qualità per garantire un continuo miglioramento. Inutile rimettere in circolazione patologie che si stanno cercando di debellare. Se viceversa alleviamo una razza poco diffusa, sulla quale c’è ancora molto da lavorare per l’eliminazione della displasia, potremmo in effetti essere costretti ad accontentarci. Non ci resterà che sperare di riuscire a ottenere dall’accoppiamento di due portatori Hh, il maggior numero possibile di soggetti HH. Qualche displasico purtroppo nascerà, ma il livello generale tenderà pian piano a migliorare. A forza di miglioramenti, con il tempo si risanano le razze.

I geni modificatori

Un secondo fattore genetico (probabilmente il più importante) che motiva la differenza fenotipica tra i diversi cani displasici e tra i diversi potenziali portatori è, ancora una volta, la presenza di numerosi geni modificatori.
Il gene maggiore che si esprime con una sola coppia di alleli (H o h) determina solamente la presenza o l’assenza del disturbo. Il soggetto con patrimonio genetico HH risulta essere sano, mentre il soggetto hh sarà displasico. Ma il grado di displasia, che può spaziare da forme gravemente invalidanti e dolorose ad altre riconoscibili solo dalle radiografie, dipende da un numeroso complesso di modificatori, che potremmo chiamare jn+ o jn-  e che sono presenti anche nei soggetti non displasici HH.
Perciò nella selezione antidisplasia, a volte si osservano eventi un po’… paradossali, che potrebbero indurre gli allevatori a bruciare tutti i testi di genetica, infischiarsene delle lastre e lasciare la decisione degli accoppiamenti a metodi statisticamente molto più affidabili, come i tarocchi, il pendolino o la lettura dei fondi di caffè.
Può succedere per esempio che l’introduzione nella propria linea di sangue costituita da una quasi totalità di HD B o HD C, di un soggetto perfettamente sano HD A, sia l’inizio della fine…ovvero, anziché apportare un miglioramento, determini la comparsa di soggetti HD D o addirittura HD E.
Come può essere possibile? Semplicissimo. La ragione risiede nei modificatori.

La nostra linea di sangue potrebbe essere costituita, per esempio, da una totalità di soggetti geneticamente displasici hh. Una lunga selezione verso i soggetti più funzionali potrebbe però aver generato un livello di alta omozigosi per quanto riguarda i modificatori di segno meno,  che fanno sì che il gene principale non provochi che una displasia leggerissima e asintomatica.
I nostri HD B, dal punto di vista genetico, potrebbero quindi presentare il seguente genotipo:

hh ,  j1-j1- j2-j2- j3-j3- j4+j4- j5-j5-

Il soggetto non displasico HD A con cui accoppiamo, pur provenendo da una linea di sangue esente dalla tara della displasia (con alto grado di omozigosi di soggetti HH) potrebbe però essere in possesso di modificatori prevalentemente a segno più.

HH, j1+j1+ j2+j2+ j3+j3- j4+j4+ j5+j5-

Ovviamente questi modificatori non manifestano i loro effetti su un soggetto omozigote per il gene maggiore HH. Ma potranno farsi vedere una volta che la condizione di omozigosi venga meno.

Dall’accoppiamento tra due soggetti appartenenti a queste due diverse linee di sangue, già in prima generazione potremmo ottenere cani del tipo:

Hh, j1+j1- j2+j2- j3-j3- j4+j4+ j5-j5-
oppure
Hh, j1+j1- j2+j2- j3+j3- j4+j4- j5+j5-

…cioè in prevalenza cani che grossomodo presentano equivalenza tra più e meno.

A causa della penetranza incompleta del gene h, questo può significare che già questi figli di prima generazione, al controllo radiografico non risulteranno esenti. Saranno verosimilmente HD B oppure HD C (quasi normali o leggermente displasici).
Quindi non avremo apportato alcun miglioramento alla nostra linea di sangue di partenza. Ma il peggio deve ancora venire: nelle generazioni future, dall’accoppiamento di Hh tra loro o con hh, i figli hh, geneticamente displastici, che nasceranno, non potranno più contare su una prevalenza di modificatori a segno meno che possa limitare gli effetti della patologia.
Le combinazioni particolarmente sfortunate, a causa del rimescolamento casuale dei modificatori ormai ad altissimo livello di eterozigosi, potrebbero prevedere addirittura una prevalenza di segni più. La conseguenza pratica sarebbe una  brusca caduta in HD E

Ovviamente questo esempio è un caso limite… purtuttavia casi simili a volte succedono.
Se occorre essere particolarmente sfortunati per incappare in un soggetto normale ma portatore di modificatori deleteri che provenga da una linea di sangue di cani esenti, possiamo invece ritenerci in buona parte responsabili se sappiamo che nell’albero genealogico del soggetto esente, vi sono anche cani affetti da gravi forme di displasia. Ovviamente è impossibile stabilire a priori che tipo di modificatori abbia il cane nel proprio corredo genetico. Ma la presenza di parenti stretti HD D e HD E dovrebbe metterci in guardia sulla possibilità che il candidato riproduttore seppur esente, possa apportare un’influenza negativa a causa dei modificatori che possiede allo stato latente.
Se tra i nostri riproduttori abbiamo diversi HD B (quindi potenziali portatori di h) possiamo dire che è molto più rischioso l’accoppiamento con un cane esente con figli, fratelli o parenti prossimi rivelatisi mediamente o gravemente displasici, piuttosto che quello con un cane leggerissimamente displasico proveniente da una linea di sangue immune da patologie gravi.

I fattori ambientali
A complicare ulteriormente le cose nella già difficile selezione di cani non displasici, vi è l’influenza dei fattori non genetici.
Un cane affetto da displasia forzato a saltare ostacoli, correre per chilometri, trainare o fare scale a più non posso, magari ancor prima di aver completato lo sviluppo, rischia di ridursi ben peggio di un cane appartenete a un padrone pieno di attenzioni e di riguardi.
La gravità della displasia può dipendere anche dal problema opposto: meglio una buona muscolatura ottenuta senza sforzi eccessivi che non la pinguedine del diffusissimo cocktail inattività + sovralimentazione. Non può forse modificare l’esito delle radiografie, ma può modificare notevolmente la sintomatologia.
A impedire la manifestazione degli effetti negativi del gene h allo stato latente, a volte può esservi la semplice discriminante di un’alimentazione corretta e bilanciata.
In altri casi possono essere piccoli traumi come cadute o colpi ricevuti nel delicato periodo dello sviluppo a compromettere il risultato della radiografia.
Tutto ciò non ha  alcuna influenza a livello genetico. O meglio…è ovvio che, se dal punto di vista genetico è tutto a posto, i traumi, le carenze d’alimentazione, l’affaticamento o lo scarso esercizio fisico difficilmente possono giustificare l’insorgenza di una patologia così specifica. Se il cane è displasico, la base genetica c’è quasi sempre. Ma per quanto riguarda la valutazione della gravità della displasia, si devono tenere in considerazione anche tutti gli altri fattori.


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